A história da série é focada nos esforços do professor de espanhol Will Schuester, em reerguer o coro da escola William McKinley em Lima, Ohio, chamado "Glee Club" (Coro), que no passado foi motivo de grande orgulho para todos os alunos na instituição. No entanto, a escola não tem recursos para sustentar o coro, que a princípio só atrai os alunos pouco populares e estigmatizados.
Assim, eles precisam de chegar à final do campeonato regional de coros para garantir a que continua a funcionar. No meio disso, a professora Sue Sylvester, que treina a claque da escola, que já venceu inúmeros campeonatos, está disposta a tudo para atrapalhar o sucesso do coro "Novas Direcções", já que ele pode resultar em menos prestígio e dinheiro para a sua claque.
Enquanto isso, a popular Quinn é expulsa da claque por ficar grávida de Puck, mas todos acham que Finn é que é o pai da criança, pois a ex-líder acha Puck um "perdedor na vida" e Finn mais responsável para assumir a paternidade de seu filho. No meio de tudo isso, a esposa de Will, tem uma gravidez psicológica, ou seja, queria tanto engravidar que seu corpo imitou os sintomas. Após saber disso, decide adoptar a filha de Quinn, uma vez que havia contado a todos que estava grávida.
Além de todos estes casos, outros sofrem outros problemas: Artie têm uma difícil vida na cadeira de rodas, Tina finge ser gaga para parecer estranha e não fazer as provas, Rachel não assume que outra pessoa seja melhor que ela, Kurt assume que é homossexual ao pai e o próprio Will está com problemas no relacionamento com a sua esposa.
Entre tudo isso o amor entre Rachel e Finn, que é interrompido diversas vezes, devido a vários motivos, faz com que eles sejam os protagonistas principais.
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